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多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS),临床上以雄激素过高、持续无排卵、卵巢多囊改变为特征,常伴有胰岛素抵抗和肥胖。其治疗原则主要是调节月经周期和促排卵,辅以降低雄激素水平和改善胰岛素抵抗等治疗。
调整月经周期
1. 达英 -35
PCOS 患者首选达英 -35(复方醋酸环丙孕酮 + 乙炔雌二醇),因醋酸环丙孕酮有很强的抗雄激素活性,通过抑制促黄体生成素(LH)分泌,减少卵巢的雄激素合成;低剂量的雌激素可使性激素结合蛋白增加,使游离雄激素减少。
用法:月经第 3-7 天开始,1 片 / 天× 21 天。疗程为 3-6 个月,可重复使用。停避孕药后可尝试怀孕。除达英之外,常用于调经药物还有克龄蒙,妈富隆等,但降雄效果不如达英 -35。
2. 孕激素
持续性无排卵的 PCOS 患者,还可选用孕激素,预防子宫内膜的过度增生和癌变。用法:月经周期后半期用醋酸甲羟孕酮 10-20 mg/d,口服,共 10-12 天;或黄体酮 20 mg/d,肌注,共 3-7 次。
3. 左炔诺孕酮宫内节育系统
对无生育要求的 PCOS 患者,可应用左炔诺孕酮宫内节育保护子宫内膜和避孕的作用。
促排卵治疗
促排卵治疗对于备孕的 PCOS 患者来说十分重要
1. 药物促排卵治疗
(1)氯米芬(CC)
为经典一线促排卵药。芳香化酶抑制剂,能竞争性结合雌激素受体,减少雌激素对性腺轴的负反馈,促进卵泡刺激素(FSH)、LH 分泌,启动卵泡发育、排卵。方法简单,安全,一般不发生卵巢过度刺激综合症(OHSS)。但需要注意的是氯米芬有抗雌激素作用,使宫颈黏液稠厚不利于精子的穿行,同时影响子宫内膜的发育,虽有优势卵泡生长但子宫内膜过薄,从而影响受精卵着床,需予雌激素治疗。
用法:自月经第 5 天开始,起始剂量为 50 mg,连服 5 天,卵泡成熟时需 hCG 激发排卵。未排卵者,下个周期可依次递增 50 mg/d,直至发生排卵;若 150 mg/d 仍未排卵者则为氯米芬抵抗。
(2)来曲唑
属于非甾体类芳香化酶抑制剂,最早用于乳腺癌的治疗。可阻碍雄激素向雌激素的转化,降低体内雌激素水平,解除雌激素对性腺轴的负反馈作用,继而促发卵泡的发育和排卵。来曲唑排卵率和妊娠率高,且能避免 OHSS 及多胎妊娠。其不具有氯米芬的抗雌激素效应,不影响内膜发育。
用法:自月经第 5 天开始,口服剂量为 2.5-5 mg,连服 5 天,卵泡成熟时需 hCG 激发排卵。
(3)促性腺激素(Gn)
属于二线治疗,对于 CC 耐药的患者可考虑使用促性腺激素治疗。常用的有尿促性腺激素(HMG)和 FSH 制剂。因 PCOS 患者血 LH 水平普遍较高,故首选 FSH 制剂,直接促进卵泡的发育。但需要注意的是促性腺激素发生 OHSS 和多胎妊娠的风险较大。
小剂量递增方案:月经周期第 3-5 天开始,起始剂量为 75 IU/d,B 超监测卵泡发育情况;如以 1-2 mm/d 的速度增加,则维持原量,若生长缓慢,则每 3 天递增 37.5 IU 或每 5 天增加 75 IU,最大剂量为 225 IU/d。亦需 hCG 激发排卵。
(4)其它
GnRH 是主要针对下丘脑性闭经无排卵患者,疗效不如 Gn。
2. 外科治疗
手术治疗目前仍被质疑,多用于氯米芬抵抗、促性腺激素治疗无效和(或)卵巢肿瘤的不孕妇女。主要方法是腹腔镜下卵巢打孔术,很少发生多胎妊娠和 OHSS,自然流产率低。但打孔较多和较大患者易出现盆腔粘连和卵巢早衰,约 50% 患者术后仍需促排卵治疗;还有阴道 B 超下卵泡穿刺术,由于要注意盆腔脏器和血管的损伤,对术者技术要求高。
3. 辅助生殖技术
对于应用 6 个月以上标准的促排卵治疗后有排卵但仍未妊娠,手术不能奏效的 PCOS 病人,存在盆腔粘连、输卵管梗阻、盆腔子宫内膜异位症等原因时,可以考虑该方案。需要注意的是单纯性无排卵并非辅助生育的适应证。
胰岛素抵抗治疗
50% 的 PCOS 患者存在不同程度的胰岛素抵抗。由于胰岛素代偿性分泌增加,引起高胰岛素血症。通过作用于垂体的胰岛素受体和抑制肝脏合成性激素结合球蛋白,使循环中游离雄激素增多,导致卵泡的发育和成熟障碍,从而表现为无排卵或排卵稀发,及卵巢增大、多囊状。因此纠正胰岛素抵抗有助于改善 PCOS 患者的卵巢功能,恢复排卵,并可预防远期并发症,如糖尿病、心血管意外。
1. 减轻体重
首先应饮食配合运动,减轻体重。需要注意的是,不用药物治疗而只是单纯的减轻体重的 5%-10%,即可提高胰岛素的敏感性,使雄激素水平下降,并改善心血管功能,部分患者甚至可获得自然妊娠。所以减轻体重对于肥胖的 PCOS 患者来说十分重要,其效果甚至优于药物的应用。
2. 二甲双胍
胰岛素增敏剂,双胍类,抑制肝脏葡萄糖生成,提高外周组织对葡萄糖的摄取和利用,纠正胰岛素抵抗,并可直接抑制卵巢来源雄激素的生成。
用法:二甲双胍 500 mg,每天 3 次,口服。连服 2-6 个月后调整剂量。妊娠期是否继续使用尚有争议。
3. 罗格列酮
胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类,可与过氧化体增殖激活受体Υ 结合,调节胰岛素效应有关基因的转录,提高胰岛素敏感性。
用法:罗格列酮 4 mg,每日 1-2 次,口服,治疗 3 个月后复查。哺乳妇女及 18 岁以下患者不推荐服用。
降雄治疗
PCOS 患者体内过多雄激素主要来自于卵巢,约 50% 的 PCOS 患者存在肾上腺皮质雄激素分泌过多。在雄激素过多的情况得以纠正之后,促排卵疗法才会有效。
1. 达英 -35
首选方案为口服达英 -35,可在调经月经的同时有效抑制卵巢来源雄激素,若治疗 6 个月后高雄激素未缓解,需联合其它药物治疗,如螺内酯、糖皮质激素等。
2. 糖皮质激素
为抑制肾上腺源的雄激素的首选药;非那雄胺可有效抑制多毛,不良反应轻微,但有致畸作用。长效 GnRH 激动剂,费用高,仅对严重的、难治性高雄激素血症患者方考虑应用。